Наиболее серьезным происшествием стала катастрофа при посадке шаттла Columbia ("Коламбия", "Колумбия") 1 февраля 2003 года. Хотя Columbia не стыковалась с МКС, проводя самостоятельную исследовательскую миссию, эта катастрофа привела к тому, что полеты шаттлов были прекращены и возобновились только в июле 2005 года. Это отодвинуло сроки завершения строительства станции и сделало российские корабли "Союз" и "Прогресс" единственным средством доставки космонавтов и грузов на станцию. 
Из других наиболее серьезных происшествий можно выделить задымление в российском сегменте станции в 2006 году, отказы компьютеров в российских и американских сегментах в 2001 и дважды в 2007 году. Осенью 2007 года экипаж станции занимался починкой разрыва солнечной батареи, случившегося при ее установке. 
В 2008 году в модуле "Звезда" дважды ломался санузел, что потребовало от экипажа соорудить временную систему сбора продуктов жизнедеятельности с использованием сменных емкостей. Критической ситуации не возникло из-за наличия резервного санузла на пристыкованном в том же году японском модуле "Кибо".